История фармацевтики

После проведенных исследований по истории вакцинации стоит обратить внимание на зарождение фармацевтических знаний и путях их развития.  Итак, современная фармацевтика довольно сложная и запутанная наука, которая включает в себя многие области медико-биологических знаний, таких как биоорганическая химия, молекулярная биология, генетика, молекулярная фармакология и даже косметология. Сама же история фармацевтики является путем развития лекарственных знаний, использующихся на протяжении всего существования человечества.

Так древние египтяне вполне успешно умели изготавливать пилюли, настои, отвары, выжимать соки из растений, делать мази, пластыри, курительные средства, примочки, припарки и многие другие лекарства, которые используются и сейчас. Сохранились, дошедшие до нас сведения о применении египетскими служителями культа таких лекарственных средств, как опийного мака, касторового масла, подорожника, можжевеловых ягод, пивных дрожжей, мирта, вина и других подобных продуктов.

Шумерская и вавилоно-ассирийская медицина располагала не менее широким арсеналом лекарственных средств, используя наряду с различными лекарственными растениями и маслами, даже такие необычные продукты как нефть, поступающее с северных нагорий серебро, применяемое при болезнях половой сферы, а также свинец, находивший употребление в офтальмологической практике.

Из различных исторических источников известно об осуществлении ввоза в Европу лекарственного сырья из Египта, Ирана и Индии. Лекарственные средства, применяемые в виде растворов, отваров, микстур и мазей, назначались в виде питья, втираний, компрессов, примочек и лекарственных ванн.

Отдельной строкой в истории фармацевтики упоминается, считающаяся древнейшей в мире, китайская лекарственная медицина. В сохранившихся до нашего времени книгах, медики Древнего Китая описывают отдельные лекарственные растения и их лечебное применение за 2–3 века до нашей эры. А в медицинских книгах первых веков нашей эры, приводятся описания многих лекарственных препаратов, как например, у знаменитого китайского врача Джан Цун-джана. В китайском «Травнике» приводится характеристика 240 лекарств растительного происхождения, а в 652 году появляется следующая медицинская книга под названием «Тысяча золотых лекарств». Затем в 659 году в Китае выходит в свет официальное государственное издание первой фармакопеи в мире, в 53 томах с описанием 844 наименований лекарств. Помимо этого издания, накопленные в течение веков медицинские сведения, впоследствии объединяются в особые травники и своды рецептов. Многие лекарства, описанные в этих книгах, главным образом растительные, применяется в народной медицине Китая и в настоящее время. Арсенал лекарств китайской медицины, включающий вещества растительного, животного и минерального происхождения, чрезвычайно богат, однако особое место в нем всегда занимал женьшень, применявшийся в самых разнообразных случаях, таких как туберкулез, малокровие, лихорадки различной этиологии и многие другие заболевания. Помимо женьшеня, широко применялись лимонник, камфора, ревень, имбирь, индийская конопля, почки молодого бамбука, чай, лук, чеснок, смолы, аконит ипекакуана, папоротник, перец, гвоздика и многие другие типы лекарственных средств. Также существуют достоверные сведения о применении вытяжки мандрагоры, опиатов и гашиша в качестве обезболивающих средств.

В древней Греции во времена Гиппократа для лечения широко применялся целый каталог растений, состоящий из 230 наименований, из которых наиболее известны: белена, бузина, горчичник, гранат, дыня, зверобой, ирис, лук, мак, золототысячник, клещевина, крапива, крушина, мандрагора, медвежье ушко, миндаль, мята, омела, пастушья сумка, полынь, сосна, тыква, чемерица, чеснок, шалфей и многие другие. В Греции наряду с лекарственными средствами растительного происхождения, применялись средства животного происхождения, в основном в виде рыбьего жира.

Римлянин Гален, оспаривая Гиппократа, выдвинул утверждение, что в лекарственных средствах, как растительного, так и животного происхождения содержатся не только полезные вещества, которыми нужно пользоваться, но и вредные, которые при приготовлении лекарств следует отбрасывать. Гален стремился использовать «очищенные препараты», по сути впервые введя понятие о «действующих веществах». Для получения извлечений он применял вымачивание и выдавливание, так в фармакопею были введены вина, уксусы, меды, сиропы, а через много веков, уже при Парацельсе, появились тинктуры и экстракты. Гален изготавливал лекарства, сложные по составу (многие пластыри состояли из 23–60 веществ) и преимущественно растительного происхождения, в своей аптеке в Риме. Лекарства, в виде порошков, пилюль, лепешек, мыл, мазей, пластырей, горчичников, сборов, настоев, отваров, растворов, жирных масел, вин, уксусомедов, примочек, припарок и териак заготовлялись в запас и в принципе не отличались от современных препаратов. В аптеке Галена также в большом количестве изготовлялись косметические средства, зубные порошки, помады для волос и многие другие средства гигиены.

Известный таджикский ученый исследователь Авиценна (Ибн Сина) охарактеризовал понятие «лекарственные травы» и составил подробное описание 393 видов лекарственных растений, обратив внимание на зависимость накопления действующих веществ в органах растений от времени года. Исходя из его трактатов, к «целебным растениям принадлежат листья, семена, корни, стебли, цветки, плоды, смолы и цельные растения, как они есть». Авиценна в качестве лекарственных средств, использовал растения из семейств лютиковых, крестоцветных, бобовых, розоцветных, зонтичных и пальмовых, не пренебрегая при этом лекарственными средствами животного происхождения: моллюсками, рептилиями, птицами, включая различные органы млекопитающих и продукты их отделений и выделений. Некоторые из лекарств животного происхождения со временем утратили свое значение, однако воск, ланолин, кровь и желчь остаются востребованными и сегодня. Кстати Авиценне также принадлежит заслуга введения в медицинскую практику александрийского листа и камфары.

В своей статье «История вакцинации» я уже упоминала, что в отличии от Франции, отдававшей предпочтение вакцинации, Германия выбрала путь синтезирования лекарств, однако я предполагала, что подобное производство должно бы было развиваться при лекарнях или монастырях. К моему глубокому изумлению, европейское бурное развитие фармацевтики началось с индустрии красильных фабрик, когда юный британский химик Уильям Перкин начал использовать синтетические красители для окраски тканей. Данное действо талантливого химика позволило в начале восемнадцатого века превратить красильную фабрику в Германии в настоящий холдинг Farbwerke Hoechst, послуживший прототипом первой фармацевтической компании, основанной в 1863 на территории нынешнего Франкфурта.

Именно бывшая красильная фабрика стала местом производства первых синтетических лекарств анальгетиков (antipyrine, amidopyrine), изобретенных в начале восемнадцатого века для борьбы с болью и простудными заболеваниями, что и привело к развитию фарминдустрии. Выпускаемые в таблетках, сформированных с помощью специальной машины, анальгетики содержали активную составляющую, упакованную в неактивную вспомогательную оболочку (exipients), что облегчало перевозку и способствовало распространению синтетических лекарств по всему миру.

Затем последовал поиск создания анестетиков, заменяющих природные экстракты мандрагоры и мака, успешно применяемых шумерами 6 тысяч лет назад и марихуану, использующуюся индийским знахарем Sushrta более 2,5 тысяч лет назад. В истории фармацевтики давно известно применение в качестве обезболивающего алкоголя и растительных опиоидов (opium, mandrake, henbane, hemlock), затем на смену им появился кокаин, традиционно используемый инками, и уже известный к шестнадцатому веку эфир (ether), применяемый еще Парацельсом. Также при проведении хирургических процедур часто использовался хлороформ, дающий неприятный побочный эффект и веселящий газ (nitrous oxide), эффективное, однако, к сожалению кратковременно действующее средство.

Возникшая насущная необходимость в разработке синтетической субстанции, обладающей обезболивающим эффектом, привела к появлению, в 1905 году, новокаина (известного также как procaine). Хотя при хирургических операциях продолжали применять кокаин, в стоматологических процедурах новокаин стал поистине незаменимым средством. Благодаря производству анальгетиков и анестетиков, компания Hoechst уже к 1913 году обеспечивала работой 9 тысяч человек и стала поистине огромным производством со 100 миллионным оборотом капитала и филиалами по всей Европе, включая Россию, Францию и Британию.

Вторым успешным немецким гигантом фармакологии, начавшим свою деятельность в 1863 году также с красильного производства стал Байер (Bayer). Красильная фабрика с персоналом в тысячу работников, в 1880 году переключилась на более выгодную фармацевтику, представив миру новый анальгетик фенацетин (phenacetin), ставший первым синтетическим обезболивающим. Благодаря новому лекарственному средству компания стала настолько большой, что создала собственный город Leverkusen с внушительным количеством населения, составляющим порядка 165 тысяч человек. Однако, наибольшую известность компании, за счет обнаруженного противовоспалительного эффекта, принес аспирин, представленный на рынке лекарственных средств в 1898 году. Описание антикоагуляционных свойств аспирина, обнаруженных британцем Джоном Вэйном (John Vane) позволило ему вместе с коллегой, в 1982 году получить Нобелевскую премию. Синтетический аспирин или ацетилсалициловая кислота был разработан на основе, успешно использующегося ранее экстракта ивы (willow extract). Аспирин до сих пор является самым востребованным лекарством с мировым потреблением, исчисляющимся 40 миллионами килограммов в год.

В 1898 году компания Байер начала выпускать героин, который активно рекламировался и, в виде сиропа, предлагался в качестве успокоительного даже детям. Только после выявления эффекта зависимости и постоянного увеличения рекомендуемых дозировок, повлекших суициды и смертельные исходы, реклама героина была запрещена. Вскоре после запрета рекламы героина, у концерна возникли проблемы по поводу активно продвигаемых на рынке барбитуратов, открытых в 1864 году Адольфом вон Байером и рекомендуемых в качестве снотворного и успокаивающего лекарственного средства.

В 1903 году немецкий химик Эмиль Герман Фишер и врач Йозеф фон Меринг обнаружили, что диэтилбарбитуровая кислота, образующаяся в результате реакции диэтилмалоната и мочевины (diethyl malonate and urea), вызывает сон у подопытных собак. Открытие было запатентовано и лицензировано компанией Bayer Pharmaceuticals, которая с 1904 года немедленно начала производство и продажу снотворного средства под торговым названием Веронал (Veronal), потребление которого впоследствии оказалось губительным для многих людей. Дальнейшие исследования привели в 1911 году к открытию фенобарбитала, широко используемого для лечения эпилепсии вплоть до 1970-х годов. Даже когда еще в 1950-е годы была установлена способность барбитуратов и амфетаминов вызывать привыкание и рекомендовалось немедленно ограничить их использование, эти средства, вплоть до 2014 года, оставались в списке основных лекарств Всемирной организации здравоохранения.

Немецкая Merck, скорее всего, была первой компанией, основанной на базе первых аптек, появившихся всего пару столетий назад и занимающихся назначением, изготовлением и продажей лекарственных средств. Конечно несправедливо отрицать более долгую историю фармации, развивающуюся параллельно с древней медициной. Многочисленные лекари и знахари еще в средние века занимались врачеванием, используя природные лекарственные средства и исцеляющие снадобья, постоянно приумножая свой собственный практический опыт и передавая свои знания ученикам.

Третья немецкая фармацевтическая транснациональная компания MERCK – одна из крупнейших в фармацевтическом бизнесе. Основанная в 1668 году, Якобом Фридрихом Мерком (Jacob Friedrich Merck) на базе приобретенной им первой аптеки Engel-Apotheke (Angel Pharmacy) в немецком городе Дармштадте (Darmstadt), компания специализировалась на изготовлении и продаже алкалоидов, таких как морфин, кодеин и кокаин. Ряд природных органических опиоидов компания дополнила синтетическим опиоидом eukodal и распространяя свое влияние по всему миру, достигла берегов США, обосновавшись в Rahway, Нью-Джерси, в надежде захватить растущий американский рынок сбыта.

Однако первая мировая война помешала дальнейшему распространению влияния немецких фармацевтических компаний, зато поспособствовала быстрому росту и развитию американских и английских фармацевтических компаний. В этот период американский филиал компании MERCK, в целях самосохранения, отделился от немецкой фармацевтики и сменил название на Sharp & Doume, образовав самостоятельную фармацевтическую компанию.

История британской GlaxoSmithKline началась в 1715 году, в Лондоне, с открытия Сильванусом Беваном первой аптеки Plough Court. В середине девятнадцатого века другой английский предприниматель, бывший пастух Томас Бичем разработал рецепт слабительного препарата и объединившись с Беваном, занялся в 1842 году промышленным производством запатентованных «Пилюль Бичема». Благодаря активной рекламной кампании препарат обрел популярность и даже был рекомендован медицинским факультетом как «самое лучшее и безопасное лекарство для всей семьи».

Два немецких иммигранта, двоюродные братья Чарльз Пфайзер и Чарльз Эрхарт в 1849 году в США основали компанию Pfizer, занимающуюся производством исключительно химических средств. Первый совместный фармацевтический продукт (противопаразитарное средство на основе карамельной ириски с ароматом миндаля) принес успех химику Пфайзеру и кондитеру Эрхарту. Закрепить который компании Pfizer помогла Гражданская война в США, по причине которой резко возрос спрос на обезболивающие, консерванты, дезинфицирующие средства и антисептики. После войны доходы Pfizer удвоились, а штат компании вырос до 150 сотрудников.

Во время Гражданской войны полковник Илай Лилли (Eli Lilly) принимал в ней участие в качестве командующего кавалерией. И вот после окончания войны фармацевт по образованию, военный врач и ветеран Гражданской войны, Лилли вернулся в родной Индианаполис, решив испытать свою удачу в торговле. Однако бизнес просуществовал недолго и полковник предпринял попытку, и опять безуспешно, заняться сельским хозяйством. Затем, придя к решению воспользоваться своими знаниями, опытом и специальностью, Лилли в 1876 году приобрел аптеку. Производство медикаментов в желатиновых капсулах, скрывающих горький вкус и неприятный запах лекарств, стали уникальным новшеством и заметно увеличили количество покупателей в аптеке бывшего военного. Наконец Илай Лилли нашел свое призвание, создав научную лабораторию, и занявшись развитием промышленного производства лекарственных средств. Eli Lilly & Company получила мировую известность как первая компания, начавшая в 1923 году промышленное производство инсулина и неизменно сохраняющая лидерство по его производству в США.

Врач военно-морских сил США Эдвард Робинсон Сквибб (Edward Robinson Squibb) также внес весомый вклад в развитие фармацевтической индустрии, основав в 1858 году фармацевтическую лабораторию в Бруклине, занимающуюся разработкой лекарственных препаратов с минимальным содержанием примесей. В 1860 году он предложил оптимальную походную аптечку, содержащую около 50 лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи прямо на поле боя. Аптечка Сквибба, стоимостью в сто долларов, содержала эфир и хлороформ для анестезии при хирургических вмешательствах, хинин и виски для лечения малярии и некоторые растительные препараты. В настоящее время «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb Company) современная глобальная биофармацевтическая компании, выпускающая на рынок инновационные лекарственные препараты.

Швейцарские красильщики тканей, преуспев в торговле текстилем и красителями, обнаружили, что изготовляемые и используемые ими красители обладают антисептическими и другими «медицинскими» свойствами и, недолго думая, принялись продавать их как лекарственные препараты. Швейцарская фармацевтическая промышленность, подобно немецкой, возникла из химической индустрии во второй половине девятнадцатого века и представлена следующими фармацевтическими компаниями: Sandoz, CIBA-Geigy, Roche и Basel. Полное отсутствие в тот период в Швейцарии патентного законодательства и государственного регулирования при производстве товаров и услуг привело к объявлению страны «пиратским государством».

Основное влияние на формирование фармацевтической индустрии в начале двадцатого века оказала Первая мировая война, несказанно увеличив спрос на эффективные лекарственные препараты и медицинские средства. Однако передел политических и экономических сфер влияния пагубно отразился на судьбе немецких компаний. В частности, активы компании Bayer, включая права на название компании и торговые марки, были конфискованы как часть репараций Соединенными Штатами и Канадой. Филиал компании Bayer после революции в России был экспроприирован большевистской властью. Германия была лишена позиции лидера в области фармацевтики в то время как другие страны, и в первую очередь США, получили относительное преимущество для развития собственного внутреннего производства. Великобритания выбрала процесс инициирования глобализации фармацевтической отрасли, стимулируя иностранные компании, такие как Wyeth, Sandoz, CIBA, Eli Lilly и MSD, основывать дочерние компании на территории Британии.

В конце девятнадцатого века обнаружение влияния экстрактов надпочечников на различные типы тканей привело к исследованию механизма передачи химических сигналов и разработки новых препаратов. Повышение артериального давления и сосудосуживающее действие экстрактов надпочечников оказались полезны для хирургии и некоторые фармацевтические компании занялись разработкой продуктов на основе экстрактов надпочечников, содержащих различные степени чистоты активного вещества. Джон Джекоб Абель американский биохимик из Университета Джона Хопкинса в 1897 году определил это вещество как адреналин, выделив его в виде сульфатной соли. Позже получить адреналин в чистом виде удалось промышленному химику Джокити Такамине, передавшему лицензию на эту технологию компании «Parke-Davis». Которая немедленно занялась производством и продажей инъекционного адреналина и его ингаляционной версии, продававшейся в США до 2011 года.

Поскольку основными причинами смерти в Соединенных Штатах в 1900 году числились пневмония, туберкулез и диарея, разработка лекарств для лечения инфекционных заболеваний считалась прерогативой всех ранних исследований и разработок. Тем не менее, только в 1928 году британский микробиолог Александр Флеминг, работавший в Германии обнаружил антибактериальные свойства пенициллина. Однако использование первого антибиотика для лечения человека требовало разработки методов крупномасштабного производства пенициллина и его очистки. Правительства США и Великобритании поручили эту задачу консорциуму фармацевтических компаний и в процессе Второй мировой войны эта цель была достигнута.

Безусловно, попытки разработать антибактериальный препарат предпринимались и ранее. Так в 1911 году немецкий иммунолог Пауль Эрлих и химик Альфред Бертхайм из Института экспериментальной терапии в Берлине разработали первый синтетический противоинфекционный препарат арсфенамин, известный под коммерческим названием Salvarsan. Эрлих, зная о токсичности мышьяка, тем не менее предположил, что содержащий мышьяк краситель может быть использован для лечения инфекций, который действительно оказался первым эффективным лекарством от сифилиса. Подход Эрлиха широко применялся учеными из «Bayer AG» Йозефом Кларером, Фрицем Мицшем и Герхардом Домагком. Путем тестирования соединений, применяемых в немецкой красильной промышленности, химики получили пронтозил, первый представитель класса сульфамидных антибиотиков. По сравнению с арсфенамином, сульфаниламиды были гораздо менее токсичными, поэтому область их применения значительно расширилась. В 1939 году Герхарду Домагку была присуждена Нобелевская премия по медицине за это открытие.

Тем не менее, все без исключения признавали, что резкое снижение смертности от инфекционных заболеваний, начавшееся еще до Второй мировой войны, было связано, в первую очередь, с улучшением мер общественного здравоохранения. Доступ к чистой воде, отсутствие скученности в проживании, хорошее питание, чистый воздух и рациональные физические нагрузки способствовали снижению уровня заболеваемости и смертности среди населения лучше любых противоинфекционных препаратов.

Вследствие сократившегося потребления лекарств многие фармацевтические компании, вдохновленные примером Пастера, переориентировались на производство вакцин, занявшись финансируемыми государством фундаментальными исследованиями. К примеру, в 1923 году французский ветеринар и биолог Гастон Рамон из Института Пастера и британский иммунолог Александра Гленни из Wellcome Research Laboratories, позже объединенных с «GlaxoSmithKline», решили обрабатывать дифтерийный токсин, применяемый для вакцин, формальдегидом. Далее, в 1944 году американский микробиолог Морис Хиллеман из «Squibb Pharmaceuticals» изобрел первую вакцину против японского энцефалита, что помогло ему перебраться в Merck, где он сыграл ключевую роль в разработке вакцин против кори, эпидемического паротита, ветряной оспы, краснухи, гепатита A, гепатита B и даже менингита.

Фармацевтический бизнес процветал и приносил прибыль, вне зависимости от своей эффективности, что подтверждается продажами, исчисляемыми миллиардами долларов. Даже до фиктивной пандемии, позволившей производителям экспериментальных средств, представленных в качестве вакцин, несказанно обогатиться. Итак, по состоянию на 2013 год первая пятерка ведущих мировых фармацевтических компаний получила следующую прибыль: Pfizer (США) – 59 миллиардов долларов; Novartis (Швейцария) — 56,7; Roche Holding (Швейцария) — 49,7; Merck & Co (США) — 47,3; Sanofi (Франция) — 46,1; GlaxoSmithKline (Великобритания) — 43 миллиарда долларов. Меня удивляет отсутствие в этом списке компании Johnson & Johnson (США), занявшей в 2017 году первую строчку в рейтинге самых прибыльных фармацевтических компаний, с годовой прибылью в 81,6 миллиарда долларов и сохранившей свою лидирующую позицию в 2020 году с рыночной капитализацией в 428,7 миллиарда долларов. Продажи фармацевтической компании Roche выросли в 2020 году на 16 процентов по сравнению с 2019 годом, в то время, как выручка компании Pfizer во 2 квартале 2021 года увеличились на 86 процентов по сравнению с 2020 годом.

О прибылях фармацевтических компаний, полученных за период плановой пандемии можно только догадываться, поскольку цифры указываемые в разных источниках различаются и часто весьма значительно, поэтому позвольте ограничиться приблизительным рейтингом. Первую строку в списке занимает фармацевтическая компания Pfizer с прибылью в первом полугодии 2021 года в 33,56 миллиардов долларов, далее по нисходящей, следует концерн ABBVIE - 26,97, компания Novartis - 25,37, слегка растерявшая свои позиции Johnson & Johnson с выручкой по фармацевтическому сегменту в 24,80 и замыкает пятерку лидеров Roche, получивший в первом полугодии 2021 года 23,2 миллиарда долларов.

Несомненно все другие достаточно крупные фармацевтические компании, производящие пандемические атрибуты и так называемые вакцины, тоже получили свой кусок пандемического пирога и конечно же, всем им хочется продолжения так удачно спланированной и так их   обогатившей пандемии.